我国是出生缺陷高发国家，据统计，我国出生缺陷总发生率约为5.6%，以全国每年出生数1600万计算，每年新增出生缺陷约90万例，约40%的出生缺陷儿童会发展为终身残疾。

测序技术的发展和孕期补服叶酸策略的实施，极大促进了出生缺陷遗传病因的解析和预防效果。但是仍有大量病例无法通过传统手段明确病因，而补服叶酸也只在半数人群中奏效，这成为困扰我国出生缺陷防控水平提高的两大瓶颈。复旦大学附属妇产科医院教授王红艳带领的研究团队多年来致力于出生缺陷病因和防控研究，取得了系列原创性成果。

开拓遗传学研究全新视角

神经管畸形是包括我国在内的全球高发的重大出生缺陷，根据患病率推算遗传的贡献达65%，因此基因筛查是其防控的有力措施，但此前找到的遗传病因不足10%。事实上，科学界早已在小鼠中发现了大量的核心基因，通常，对于这些通过动物模型锁定的候选基因，在人类中验证即可明确其为人类出生缺陷的遗传病因。但事实并非如此，以首个在小鼠中被确认的致病基因Vangl2为例，长期以来，科研人员始终未能在神经管畸形的病人中检测到预期突变。

王红艳注意到，Vangl2敲除所致小鼠的畸形表型极端严重，推测致畸作用强大的稀有突变可能导致胚胎无法发育至成熟。她转变研究策略，从表型严重的神经管畸形流产胎儿入手，成功证明了Vangl2稀有突变的致病性。其后，她采用相同策略相继成功论证的稀有突变的致病性总和可解释13.5%的受检病例。这项工作发表于新英格兰医学杂志（NEJM），为神经管畸形遗传学研究开启了新范式。

神经管畸形的发生并非单一基因突变所致，而是多基因突变共同作用的结果。那么，个体能够耐受的有害突变最大值是多少？王红艳与国际同行的合作研究为这个问题提供了答案：正常个体基因组携带“单例功能丧失性变异”的个数中位数是5个，而患者平均中位数超过9个，藉此可区分患者与正常人。这项研究发表在细胞研究（Cell Res）杂志上，也为医学遗传学创始人之一Fraser在半个多世纪之前提出的“疾病阈值假说”首次提供了实验证据。

人的基因包括编码区和非编码区。长期以来，科研人员的目光都聚焦在编码区，而占基因组更大区域的非编码区却因为并不编码蛋白质，被认为是“垃圾”而被冷落一旁。王红艳敏锐地意识到，基因非编码区虽不能编码蛋白质，但对遗传信息表达不可缺少。她以我国发病首位的出生缺陷先天性心脏病为例开展的研究证实了这一理念的正确。一组名为miRNA的非编码小分子被发现与先天性心脏病的发生密切相关，研究团队还证实，主效miRNA可通过抑制靶基因全面阻止心脏发育必需miRNAs的成熟从而导致先心的发生。这项发表在信号转导与靶向治疗（Signal Transduct Target Ther）杂志的研究，为后续解码大量非编码区对出生缺陷的遗传贡献指明了探索方向。

引领补服叶酸进入精准时代

精准医学的理念在很多领域已经深入人心，但是在出生缺陷防控方面，大展身手的补服叶酸策略仍停留在剂量统一的“千人一方”时代。科研人员在为防控有效欣喜的同时，面对近半数患者对叶酸无应答的窘境束手无策。如何解开叶酸防治出生缺陷中的未解之谜？王红艳团队采用遗传学和代谢通路研究手段系统回答了这一难题，为精准补服叶酸奠定了理论基础。

叶酸代谢通路上的MTHFR基因被称为产前遗传诊断的明星基因，其突变位点对人体同型半胱氨酸（叶酸下游代谢物）浓度的贡献度为6.8%，而同型半胱氨酸升高是出生缺陷发生的独立风险因子。王红艳通过对大型先心队列的研究，将目光聚焦在叶酸通路上的MTR、MTRR、CBS等基因。这些基因都和叶酸代谢密切相关，前三个通过不同的路径可去除同型半胱氨酸，而在生育先心病患儿的孕妇中，这些基因可发生功能性遗传变异。这些变异能决定体内的同型半胱氨酸浓度，进而增加先心罹患风险。其中，MTR的一个突变位点的贡献度为10.6%，远远超过明星基因6.8%的贡献度。研究成果发表在心血管领域的顶级期刊循环（Circulation）等期刊，并被遴选为“年度心血管遗传流行病学领域代表性论文”“年度热读佳作”。其他团队后续在约10万孕妇队列随访中发现，协同检测王红艳发现的三个基因的突变可有效指导叶酸补服剂量，显著提升出生缺陷预防效果。

既然补服叶酸能预防出生缺陷，那么，在补服叶酸之前，王红艳团队希望能够检测育龄妇女的血叶酸水平，来预测出生缺陷的发生风险。但令人不解的是，血叶酸水平的预测效果并不如愿。王红艳发现，先心病患儿的母亲体内一个名为FIGN的基因发生了突变，突变的发生影响到叶酸的转运和利用，因此检测到的叶酸浓度低而细胞中的叶酸浓度高，导致这类人的出生缺陷发生风险不升反降。这一研究提示，临床上评估叶酸代谢状态时不仅要检测血叶酸水平，还要检测其叶酸利用效率。

此外，王红艳团队的研究也为补服叶酸无效人群如何预防出生缺陷提供了线索。其基于小鼠模型的研究发现，补服叶酸下游代谢物甲酸盐能代偿性挽救78%的神经管畸形表型，而在患者中也被找到了敲除基因的功能缺失性突变。当然，这一成果进入临床还需要人群的验证。